結合環境因子之運動治療 ─ 物理治療發展之新方向
王鐘賢教授
長庚大學 物理治療學系 復健科學研究所
低氧性低氧（hypoxic hypoxia）是指環境當中的氧分壓下降，此刺激可能引發身體的各種生理反應，以適應此低氧所造成的挑戰。在早期研究發現，如長期介入低氧刺激會造成漸進性的肺部通氣量上升、循環系統運送氧氣到身體各個組織程度增加、與組織利用氧氣效率的改善，藉此促進個體之有氧適能。自此，將低氧融入運動訓練，開始受到世人注目與討論。然而，不當的長期低氧介入，亦可能因持續性的低氧累積效應，引發體內氧化還原狀態的失衡，造成血管張力與血栓發炎調節異常的危險。是故，如何設計一套”安全”而”有效”的運動合併低氧處方，以一方面增進個體有氧適能，同時亦可達到預防疾病、促進健康的目的，將是未來醫療發展的新趨勢 (亦既吾人謂之”結合環境因子之運動治療”)。本文將針對低氧之生理、病理、臨床應用、以及發展趨勢與我們目前研究成果，和讀者分享及討論，希望能激蕩出物理治療專業發展的新思維。

一、低氧科學之發展趨勢
(一) 低氧簡介
一般可將低氧分為下列四種不同型態：
1.貧血性低氧（anemic hypoxia）：其主因為血液中與氧氣結合的能力或程度不足所引起，例如：紅血球數量較少或者是紅血球之血紅素含量不足等等。
2.低灌流性低氧（hypoperfusion hypoxia）：其主因為供應組織所需之氧氣的血液減少所引起，例如：心臟的冠狀動脈阻塞，使致心肌缺血含氧量下降。
3.組織毒性低氧（histotoxic hypoxia）：其主因為組織和細胞因中毒引起粒腺體氧化酶失去活性，導致組織不能有效利用氧氣，如氰化物中毒。
4.低氧性低氧（hypoxic hypoxia）：其主因為環境或肺泡氧氣分壓或濃度降低，繼而造成循環系統之動脈氧分壓（PaO2）及動脈氧濃度（CaO2）下降所致，例如：高山環境中氧濃度減少或者是慢性阻塞性肺疾病的病患因無法正常擷取氧氣所致。
而本文所探討的低氧介入方式，是屬於上列四種低氧型態之中的低氧性低氧，我們將闡述個體在處於由一嚴密監控的低氧艙所營造低氧環境下進行運動，其呈現的生理反應及適應現象。

(二)低氧環境下的生理調適反應
在低氧環境，由於吸入氣體氧分壓（PIO2）減少，使得肺泡氧分壓（PAO2）降低，進而造成PaO2和CaO2的下降，這時身體對低氧環境可能會有以下幾項生理調適反應。
1. 過度換氣（Hyperventilation）
當人體處於低氧環境時，於主動脈弓和頸動脈的分枝有周邊的化學接受器，它可以偵測氧氣的減少，進而會誘發重要且立即的過度換氣反應，以代償因空氣中氧分壓過低所引起的血氧濃度不足之現象。如在海拔超過2000公尺以上時，動脈氧分壓會隨之明顯減少，進而引發過度換氣現象。
2. 心血管的反應增加（Increase of Cardiovascular Response）
於低氧環境下進行運動之心跳速率和心輸出量會比在常氧時高，但心臟的射出量維持不變，因此其所反應之血壓上升程度亦較常氧下運動時高。增加的血流會代償動脈對氧的不飽和狀況，例如：增加10％的心輸出就可抵消10％動脈氧飽和的減少。要保持2.0 L/min的氧代償時，在海拔4300m高時要用70％VO2max，但在海平面時只要50％VO2max。
3. 兒茶酚氨素的反應（Catecholamine Response）
暴露在低氧環境時循環中正腎上腺素（norepinephrine）的濃度會逐漸上升，但腎上腺素（epinephrine）可能僅反應輕微的浮動現象。
4. 酸鹼平衡（Acid-Base Readjustment）
由於低氧所造成的代償性過度換氣，會導致身體中的二氧化碳減少，血液酸鹼平衡偏移至鹼性，而引發呼吸性鹼中毒。然經長期適應後，會因由腎小管分泌HCO3- 增加，來穩定血液pH值接近至7.4。
5. 紅血球的質量增加（Increase of Red Blood Cell Mass）
在低氧環境下，動脈氧分壓會下降，但經較長時間的暴露後，血液中紅血球數目會逐漸上升，這種狀況就稱之為紅血球增多（polycythemia）。主要是藉由低氧刺激紅血球生成素（erythropoietin；EPO）所致。文獻顯示，當到達高地 (低氧環境) 的15個小時後，紅血球生成素會由腎臟合成及釋放，促使骨髓製造紅血球並釋出至血液。紅血球增多會直接的增加血液對氧氣的輸送量。在低氧環境雖然血紅素對氧的飽和度減少，但紅血球卻以量取勝，使得動脈中的氧氣含量盡量保持穩定。
6. 細胞的再適應（Cellular Adaptations）
長期處於低氧環境會增加微血管的直徑、長度與密度，因而提升微循環運送氧氣至組織的效率；亦可提高組織中粒線體的數目及濃度或藉由增加肌肉的肌紅素含量，以增進儲存氧氣在特殊的肌纖維及細胞內氧氣的利用效益。此外，也會增加紅血球中二磷酸甘油酸（2,3-diphosphoglycerate）含量，誘發其血紅素之氧氣的釋放，因此對活動時氧氣的供給量有所增益。
7. 與氧化壓力 (Oxidative Stress) 的相關性
人體處於劇烈的低氧可能會提升體內氧化壓力。低氧誘發氧化壓力上升有可能是因：兒茶酚氨(catacholamine) 增加、壓力性賀爾蒙（如cortisol）釋放以及細胞內粒腺體利用氧效率不彰等等所致。雖然，在低氧的環境下，氧氣的供給減少，但在組織本身中所殘存的氧，還是可以在細胞內粒腺體內進行氧化磷酸化反應，但變得缺乏效率，因而產生較多不穩定的超氧離子等自由基或活性氧分子。由於這樣的改變會使得人體內氧化還原狀態（redox status）失去平衡，使致抗氧化物質活性或含量降低以及自由基或其過氧化產物上升。然而，此一低氧可能引起的氧化壓力上升的表現，仍需端看介入低氧的濃度、時間與方式。過去我們的研究顯示，當給予受測者12% 氧氣1至2小時後，會降低血液總抗氧物的含量、提高其脂質過氧化程度，並且當依此低氧條件持續20至40次 (約4至8週) 的長期介入，亦會普遍提升人體氧化壓力、減弱一氧化氮之生物活性、與降低抗氧化維生素E的血中濃度。相對地，短期或長期的18% 至15% 氧氣介入，並不會造成人體氧化還原狀態失衡，甚至還可壓抑因常氧劇烈運動所誘發促發炎細胞激素 (IL-1b) 上升的程度。

(三) 間歇性低氧運動訓練之優點及其生理反應
自1968年墨西哥奧運後，低氧就被廣泛的運動訓練上，從傳統的高住高練 (居住於高海拔地區，且於高海拔的地區從事訓練，living high-training high) 到高住低練 (居住於高海拔地區，而於海拔較低的地區從事訓練，living high training low)。或是更近期的間歇性低氧(intermittent hypoxic exposure)。其中一學理基礎是利用長期持續性或間歇性低氧刺激來誘發紅血球生成素合成與釋出，驅使血中紅血球濃度上升，以提升循環系統運送氧氣到身體各個組織的程度，進而促進運動有氧適能的表現。。
 在過去多數相關研究顯示，低氧訓練對於運動員而言，雖然在增加最大攝氧量或作功量之論點仍存有爭議，但普遍認為低氧訓練是能有效提高其無氧閥值、運動時間及換氣量。而低氧促進運動表現除了應用於運動員上，過去的研究也曾應用於健康老年人或是有冠狀動脈疾病的患者身上；他們的結果顯示，此類受測者在經過19天的間歇性低氧適應後 (每次3-5分鐘氧濃度從14－10%)，會增加血中紅血球濃度、提升血氧數值、及下降運動時血乳酸濃度與自覺用力指數。
除了運動表現外，間歇性低氧對細胞存活也具影響性。如，心肌處於嚴峻的低氧狀態時，常會導致心臓功能嚴重障礙，因此心肌對於低氧的抵抗力，是其細胞存活的重要條件；Meerson等人發現，當實驗鼠遭遇嚴重的低氧時，有一半未經過低氧適應的老鼠在前20分鐘會死亡，而經過低氧適應則全數存活下來，而可能之機制為增加組織利用氧能力及適應後產生結構穩定之現象（phenomenon of adaptive stabilization of structure; PASS)。Milano等人進一步發現，當經過間歇性低氧 (intermittent hypoxia, IH) 適應、長期低氧 (continue hypoxia, CH) 適應後，面對低氧再灌流下的反應不同。雖在低氧30分鐘下，兩組反應並無不同，但再經氧氣再灌流時，IH組右心房壓與靜脈阻力則明顯較CH組低，而其機制可能是因間歇性低氧的前適應（preconditioning) 產生了交互保護（cross-protective) 的效果，然而長期持續性低氧則效果不彰。此外，Beguin等人更利用不同氧濃度的間歇性低氧介入，觀察實驗動物在對抵抗低氧再灌流之氧傷害有何不同；其結果發現，10% 氧濃度的間歇性低氧對於低氧後再灌流後產生的心肌梗塞尺寸最小，再來則是常氧控制組、長期持續性低氧組及5% 氧濃度的間歇低氧組，因此適當低氧的適應可以抵抗氧壓力下的傷害。綜合上述結果，我們得以瞭解，低氧介入對生物體的功能影響，可能取決於低氧的介入型式 (間歇性或持續性)、濃度、時間、與受測者的低氧耐受性 (有否有高山症或循環、呼吸、自律神經、代謝、免疫等系統調節異常者) 等。

二、本研究團隊之初步成果
 近年來，我們的研究團隊(長庚大學物理治療學系、復健科學研究所)積極規劃與發展”結合環境因子(如，氧差)之運動治療”，希望能以更科學驗證方法，直接應用於人體系統，以期未來可推展至臨床使用。目前，我們已建構兩間常壓低氧艙，艙內嚴密控制氧與二氧化碳濃度、溫濕度環境條件。處於艙內受測者亦即時監控其血氧、心率、與血壓等參數，並備有相關急救設備，以維護其安全。現階段有關低氧介入的研究成果，我們也陸續展現於各著名學術期刊如Stroke，並普獲美、英、歐洲等國際學術機構的肯定與回響。日前更受邀參與撰寫國際學術專書─ Physiology and Pathophysiology of Intermittent Hypoxia (Nova Science Publishers, Inc., Hauppauge, New York 11788, U.S.A.)。此外，國際公認的高山醫學教科書─High Altitude Medicine and Physiology─也授權本研究團隊為中譯版譯者之一。我們的策略是希望朝多元整合的方向進行，建構完善的低氧運動之理論基礎，並開拓其臨床價值。在研究機構如國科會的補助下，我們分別已完成或持續進行評估低氧運動介入對體適能、呼吸系統、循環系統、自律神經系統、發炎、先天與適應免疫、血栓形成、血管粥狀硬化病程、幹細胞與血管新生、癌症轉移等效益。以下為我們在2007-2009分別發表於指標性國際學術期刊與專書，謹供讀者參考。
1. Wang JS*. Physiology and Pathophysiology of Intermittent Hypoxia. Chapter 24: Effects of Intermittent Hypoxia Training on Human Cytokine Responses to Exercise. Nova Science Publishers, Inc. (Hauppauge, New York 11788, U.S.A.) 2009, in press.
2. Wang JS*. High Altitude Medicine and Physiology. From Chapter 4 to Chapter 9 Translation; Hodder Arnold, 2009 in press.
3. Wang JS*, Lin CT. Systemic hypoxia promotes lymphocyte apoptosis induced by oxidative stress during moderate exercise. Eur J Appl Physiol. 2009 Oct 9. [Epub ahead of print]
4. Wang JS*, Wu CK. Systemic hypoxia affects exercise-mediated anti-tumor cytotoxicity of natural killer cells. J Appl Physiol. 2009 Sep 17. [Epub ahead of print]
5. Wang JS*, Chiu YT. Systemic hypoxia enhances exercise-mediated bactericidal and subsequent apoptotic responses in human neutrophils. J Appl Physiol. 2009 Oct;107(4):1213-22.
6. Huang SC, Wong MK, Wang JS*. Systemic hypoxia affects cardiac autonomic activity and vascular hemodynamic control modulated by physical stimulation. Eur J Appl Physiol. 2009 May;106(1):31-40.
7. Wang JS*, Liu HC. Systemic hypoxia enhances bactericidal activities of human polymorphonuclear leuocytes. Clin Sci (Lond). 2009 May 1;116(11):805-17.
8. Wang JS*, Cheng ML, Yen HC, Lou BS, Liu HC. Vitamin E suppresses enhancement of factor VIII-dependent thrombin generation by systemic hypoxia. Stroke. 2009 Feb;40(2):656-9.
9. Wang JS*, Lin HY, Cheng ML, Wong MK. Chronic intermittent hypoxia modulates eosinophil- and neutrophil-platelet aggregation and inflammatory cytokine secretion caused by strenuous exercise in men. J Appl Physiol. 2007 Jul;103(1):305-14.
10. Wang JS*, Chen LY, Fu LL, Chen ML, Wong MK. Effects of moderate and severe intermittent hypoxia on vascular endothelial function and haemodynamic control in sedentary men. Eur J Appl Physiol. 2007 May;100(2):127-35.

 有關上述研究論文的內容，我們約略整理於下列數點，以說明我們在低氧運動介入對健康促進/疾病預防方面的初步成果，希望能藉此拋磚引玉，吸引更多有志之士共同參與，建立此一前瞻性臨床治療策略之科學架構。
(一)、體適能增進
給予受測者12%與15%的氧氣、每天1小時、每週5天、為期4至8週後，皆會提升其無氧閥值與最大攝氧量，但不會明顯提升最大作功量。然而，如低氧合併中等強度(50%VO2max)的運動訓練，其攝氧量與作功量皆明顯增加，且其上升程度較單獨低氧或運動訓練來得高。
(二)、自律神經活性調節
於不同低氧環境下，進行姿勢轉換及努責運動(Valsalva maneuver, 憋氣用力之活動) 時，對於自主神經有不同之反應。當處於12%的氧氣環境時，會鈍化上述物理性刺激所造成自主神經改變的程度，但於15%的氧氣環境則否。
(三)、心臟收縮力與其作功效能
於12%的氧氣環境下進行急性運動(一次50%VO2max強度運動)，會降低心擊出量。但如以15%的氧氣環境進行運動訓練(50%VO2max)五週，則可化解12%的低氣運動對心臟收縮的壓抑性。
(四)、骨骼肌的血流量與其組織利用氧氣的效益
在15%的氧氣環境進行運動訓練(50%VO2max)五週後，可提升於常氧(21%)與劇烈低氣(12%)下，運動時血液流經骨骼肌的總量及其組織利用氧氣的效益。
(五)、血管內皮前驅細胞(幹細胞)徵召與血管新生作用
在15%的氧氣環境進行運動訓練(50%VO2max)五週後，可提升於劇烈低氣(12%)下，運動徵召血管內皮前驅細胞的能力，且使其分化成熟為具有功能性的血管內皮細胞，促進血管新生作用。
(六)、紅血球形變能力與凝集程度
在15%的氧氣環境進行運動訓練(50%VO2max)五週後，可化解於劇烈低氣(12%)下運動引發紅血球硬化與易凝集性之程度，此可能改善血液黏度與運送氧氣的的效益。
(七)、血管張力與血栓發炎反應
 12%氧氣的間歇性低氧介入會造成血管阻力上升，進而引發運動時血壓偏高的現象，而其可能機制為增加氧化壓力、降低抗氧化能力，使致一氧化氮的生物活性下降，進而減弱其內皮細胞依賴性血管舒張反應。此外，此介入也會上升血栓與發炎相關危險因子表現。
 相對地，15% 氧氣的間歇性低氧介入，則對血管張力、血栓與發炎調節較無負面影響。因此，15% 氧氣的間歇性低氧介入，不僅能改善在次大強度下的有氧適能，亦較不會引發心血管相關之功能障礙。
(八)、血管粥狀硬化病程
在15%的氧氣環境進行運動訓練(50%VO2max)五週後，可化解於劇烈低氣(12%)下運動促進氧化低密度脂蛋白活化單核球產生凝血脢之表現，以降低其血管粥狀化進程中血栓形成的危險。
(九)、先天性免疫與適應性免疫
中度運動合併12%或15%氧氣濃度介入，可以向上調節黏著分子的表現，增強嗜中性白血球對大腸桿菌之吞噬及氧爆作用；後續亦會加速磷脂絲胺酸膜外翻，進而被巨噬細胞所辨識而將之吞入清除。
 激烈運動與12%氧氣濃度合併中度運動，雖然會暫時增加淋巴球在血液中的含量，不過隨之而來的是淋巴球缺少的現象，而且較不能抵抗氧化壓力；相對的15%氧氣濃度合併中度運動並不會造成運動恢復期免疫空窗的後遺症。
(十)、毒殺癌細胞作用
 15%氧氣濃度合併中度運動可有效增加自然殺手細胞數目與其毒殺激素和黏著分子的表現，促使自然殺手細胞與鼻咽癌細胞接觸增多，並有效趨使鼻咽癌細胞走向凋亡。
三、結語
 任何醫療性的介入，都有一刀兩刃的問題，過與不及皆非上策。如上所述，適當劑量下的低氧運動處方，能增進體適能表現，也可提升心臟收縮力、骨骼肌血液灌流與利用氧氣的程度、血管內皮前驅細胞的徵召與血管新生作用、與血液動力效能，藉此促進人體能量代謝調節效益。此外，他也可強化嗜中性白血球殺菌與自然殺手細胞毒殺癌細胞的能力，因而可能改善相關疾病的進程。然而，不當的低氧運動卻可能引發體內氧化還原狀態的失衡，而致自律神經、血管張力、與血栓發炎調節異常，以及免疫空窗的危險。因此，如何設計一套”安全”且”有效”的合宜處方，是此醫療策略發展需進一步努力的方向。
物理化學之父─吉布斯曾說：科學研究的目的在於精確地表達知識，準確地敘述事實 ! 科學存在一種建設力，能從混沌中重建次序；科學存在一種分析力，能區分真實與虛偽；科學存在一種整合力，能看見一個真理而沒有忘記另一個真理。我們如何看待二十一世紀的物理治療呢？他是什麼樣的醫療專業，他有什麼樣的醫療目標？我們需要重新定位嗎？他是僅讓病人身體活動功能恢復的技術？或是真正解決疾病根源的良方？我們能否將物理治療 (Physical Therapy) 晉升至物理醫學 (Physical Medicine) 的境界？我認為這些都是需要靠科學的力量來找尋答案。在過去的研究歷程中，我們逐漸認知到當達到真正物理醫學的境界時，是可以同時達成加速身體活動功能恢復，又可解決疾病根源的目標；既物理醫學是一種得以延長壽命，又可改善生活品質的醫療策略。這是一般藥物治療所不能及的。只是我們需要從多元的角度去思考，用科學的方法去印證。誠如上述在發展低氧運動處方的目標來看，我們不單單只是為增進個體的身體活動功能而已，也希望能達成促進健康與預防/治療各種疾病的效益。然而，追尋此目標，首先需要豐富我們的知識，啟發我們的創造力。在現今的物理治療專業教育，無論是高教或技職系統，皆太過急促，在匆忙的專業養成過程中，缺乏反思與論證的學習。當我們少了對專業的創造與革新的力量時，就可能會在現今或未來的知識洪流中退卻。讀個研究所吧！不僅是為要開拓你的知識視野，更重要的是沉殿你的思路。沉殿了，才能看清你的方向，落實你的目標。